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769祸根（第3页）

一项研究索拉非尼对人外周血T细胞增殖和激活的影响的体外研究表明，索拉非尼的目标是导致T细胞免疫应答丧失的TCR信号中涉及的LCK磷酸化。

有争议的是，研究表明这种治疗似乎上调了肿瘤特异性效应T细胞的功能，而PD-1在CD8+T细胞上的表达下调。

目前，索拉非尼对T细胞功能的影响尚不清楚。

贝伐珠单抗，一种直接靶向VEGF-A的人源化抗VEGF-A单克隆抗体，降低了肿瘤小鼠和转移性结直肠癌（mCRC）患者中treg的比例。

这一现象与treg中Ki67+表达的减少有关。

在接受贝伐单抗治疗的mCRC患者中，Manzoni等人发现CD4、CD8和CD3淋巴细胞数量增加，而Tsavaris等人观察到循环T细胞的增殖和细胞因子产生优于仅接受化疗的患者。

此外，抗VEGF-A在荷瘤小鼠中降低了瘤内CD8+T细胞上PD-1的表达，并限制了与衰竭相关的抑制性检查点的共同表达。

最近，一项对非小细胞肺癌（NSCLC）患者进行的研究显示，贝伐单抗加入基于顺铂和口服依托泊苷的化疗双联疗法，可降低血浆VEGF-A水平，改善细胞毒性T淋巴细胞反应，同时恢复DC功能。

抗血管生成对免疫细胞的间接影响

AA治疗可使血管系统暂时正常化，有利于免疫细胞浸润肿瘤。

然而，一些报道也表明缺氧可能增强，特别是在长时间的AA治疗期间。

低氧通过选择更多的恶性细胞和诱导免疫抑制微环境促进肿瘤进展。

它可以导致髓细胞产生免疫抑制表型或增强调节性T细胞功能。

然而，最近的研究强调，抗VEGF-A治疗介导的严重缺氧直接增强了CD8+T细胞的功能，并以HIF-1依赖的方式。

这方面的抗血管生成的影响需要进一步的研究。

抗VEGF-AVEGFR治疗与免疫疗法的组合

为了增强抗肿瘤作用，AA联合免疫治疗如免疫检查点阻断（ICB:anti-PD-1，anti-PD-L1，anti--4）引起了人们的极大兴趣。

在小鼠肿瘤模型中，VEGF-AVEGFR-2和PD-1抑制剂在表达VEGF-A的肿瘤中诱导了强烈的协同抗肿瘤反应，与MSS结直肠癌小鼠模型中的单一疗法相比，抑制了T细胞衰竭。

在小鼠肺癌模型中进行了两项使用抗VEGFVEGFR联合抗PD-L1的研究。

他们已经证明了强大的抗肿瘤作用，这与TIL和T细胞反应的增加有关。

抗VEGFR-2和抗PD-L1的联合可以挽救PD-1Tim3衰竭T细胞表型，同时提高总生存率。

在临床前小鼠模型中，阿西替尼与ICB（抗PD-L1和抗Tim3抗体）的联合产生了协同治疗效果。

抗VEGF-AVEGFR治疗与免疫疗法的组合

基于来自临床前研究的有趣结果，已经进行了许多临床试验来评估癌症患者的联合治疗。

2014年，一项I期临床试验（NCT00790010）对46例转移性黑色素瘤患者进行了伊匹单抗（一种抗-4单克隆抗体）和贝伐单抗联合应用的研究。

作者观察到VCAM-1和其他粘附分子在瘤内内皮细胞上的上调导致了内皮细胞的激活。

此外，CD8+T细胞通过肿瘤血管的运输增强。

当贝伐单抗与伊匹单抗联合使用时，贝伐单抗似乎能影响肿瘤血管形态和免疫反应。

虽然抗肿瘤反应的有效性已经被证明，但重要的免疫相关不良事件被诱导。

一项在患者中进行的小队列研究探讨了抗PD-L1（atezolizumab）和贝伐单抗（NCT01633970）的效果。

他们强调了类似的发现，包括抗原特异性T细胞的迁移改善，细胞因子和趋化因子的产生增加，特别是参与T细胞运输的CX3CL1。

联合AA药物和ICB的治疗方法已经在III期临床试验中显示出了它们的有效性，并且最近在不同的地方被批准（i）atezolizumab（抗PD-L1）和贝伐珠单抗与非小细胞肺癌化疗（ii）atezolizumab和贝伐珠单抗治疗不可切除的（III）pembrolizumab（抗PD-1）加lenvatinib（TKI）晚期子宫内膜癌（iv）pembrolizumab（抗PD-1）加阿西替尼治疗，v）阿西替尼加阿维鲁单抗（抗PD-L1）治疗。

与单独使用每种药物相比，这些联合用药未报告不良事件的显著增加。

表2总结了这些临床试验的结果。