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783死神永不眠（第3页）

所有这些细胞都能够将抗原呈递给T细胞。

库普弗细胞代表整个身体中绝大多数的所有组织驻留巨噬细胞群，主要是耐受性的。

它们将抗原与PGE2、一氧化氮和IL10一起呈递给T细胞，尤其是在低水平LPS的情况下，无需共刺激。

与库普弗细胞不同，LSEC完全能够将抗原交叉呈递给T细胞，但表达PD-L1，可促进T细胞无反应性。

肝细胞也能够与T细胞直接相互作用，但它们在没有共刺激的情况下交叉呈递抗原会导致T细胞无能。

在这方面，有一个有趣的数据，库普弗细胞呈递HBV核心或包膜抗原导致有效的启动和Teff分化，而肝细胞呈递的HBV核心或包膜导致功能失调的CD8+细胞，这些细胞可以被IL2拯救，但不能被PD-1阻断拯救。

这些数据表明，肝耐受是由不同细胞类型的免疫抑制网络和肝启动的复杂性实现的。

ICI治疗肝转移的临床数据

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Tumeh及其同事于2015年首次观察到肝转移患者对PD-1阻断剂的反应降低；值得注意的是，在112名接受pembrolizumab治疗的患者中，肝转移患者的总体缓解率为16%，中位无进展生存期为2.79个月，而总体患者的ORR为40%，中位PFS为5.58个月。

Goldinger及其同事在更大样本中进行的更新，多变量分析证实了肝转移的预测价值。

在随后的出版物中，证明与没有肝转移的患者相比，肝转移亚组的PFS降低；这一发现在一个单独的验证队列中得到证实。

这些发现在非小细胞肺癌患者中得到了复制；在这里，肝转移患者的PFS也显着降低与那些没有肝转移的患者相比，客观缓解率也显着降低。

鉴于临床反应的差异，Tumeh及其同事研究了黑色素瘤肝转移患者的活检样本的浸润边缘CD8+T细胞浸润是否减少了，据报道这与PD-1反应相关。

事实上，在61名患者中，与对PD-1有反应的人相比，在无反应者中发现的CD8+T细胞更少。

此外，与非肝转移组相比，肝转移组浸润边缘的CD8+T细胞计数也显着降低。

此外，在来自有肝转移的患者的35份非肝脏活检中，在这些远处非肝脏转移的浸润性边缘处观察到CD8+T细胞浸润减少。

肝转移的存在也与其他肿瘤类型的预后较差有关。

在NSCLC中，Sridhar及其同事检查了参加的569名患者和1，108项试验，这些患者每2周接受10mgkg的PD-L1抑制剂durvalumab治疗。

一项多变量Cox比例风险分析发现，肝转移的存在与较差的ORR、PFS和OS相关。

在研究中，与没有肝转移的患者相比，多变量Cox模型中OS的HR为2.20，而在1，108项试验研究中，OS的HR为1.91。

总的来说，这些数据强调了肝转移患者从ICI中获得的临床获益在多种癌症类型中的减少。

肝转移的翻译模型

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到目前为止，与许多不同小鼠遗传背景相匹配的同基因细胞系的产生和使用使ICI的研究成为可能，其反应率与临床环境中看到的相似。

虽然单肿瘤同基因免疫小鼠模型已经很有用，但需要替代模型来再现人类癌症的复杂性。

例如，免疫治疗主要用于转移性或不可切除性疾病，这占癌症相关死亡的约90%，这增加了一种可能性，即目前大多数单位点小鼠模型没有捕捉到转移性癌症免疫生物学的复杂性。

肝转移患者全身免疫治疗疗效下降的观察表明，肿瘤累及特定器官可影响全身抗肿瘤免疫或影响远处肿瘤部位的肿瘤免疫微环境。

由于免疫系统是相互联系的，免疫或抑制当然有可能从一个解剖部位转移到另一个部位。

最早的研究被称为伴随肿瘤免疫的观察涉及在两个不同的皮下部位接种肿瘤细胞。

原发部位的肿瘤接种可导致具有免疫原性的肿瘤宿主在遥远部位拒绝接种类似的肿瘤，这一过程由具有记忆和运输能力的T细胞介导。

如果抗肿瘤免疫可以被远距离诱导，这就提出了一个问题:是否可以发生相反的情况——在特定器官组织中的肿瘤会主动抑制远端伴随的肿瘤免疫，从而增加了治疗转移性癌症的免疫挑战。