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775反制措施（第2页）

为了了解BRM-P和BRM-M中的通路水平相似性是否也比LIM-P和LIM-M中的降低，我们进行了通路特征分析，并计算了样本组之间的通路水平相似性（参见材料和方法）。

事实上，与它们相匹配的原发肿瘤相比，BRM-M有明显不同的途径富集，而LIM-M有更多相似的通路。

（p=0.0011）。

2.配对原发和转移性肿瘤的系统发育关系

为了研究LIM和BRM的进化过程（例如，线性与平行发展模型4），我们研究了原发肿瘤和它们匹配的转移瘤之间的系统发育关系。

我们推断了基因组改变的序列，然后使用两种独立的算法重建了每种情况下的系统发育树。

我们在图3A中列出了每组的三个有代表性的案例。

3.配对BRM的转移内和转移间同质性

由于BRM在配对的原发灶和转移灶之间表现出明显低于LIM组的突变和拷贝数变异相似性，因此我们随后研究了BRM的转移内和转移间的异质性。

我们采用了如前所述的方法研究BRM的转移内（单个BRM的多个区域）和转移间（来自同一患者的多个BRM）的异质性，24例，并收集了另外5例肺腺癌患者的BRM标本。

如图4所示，单个BRM病灶被分成来自患者BrM91、BrM93和BrM94的三到四个部分，用于转移内分析。

为了进行转移间异质性分析，分别从患者BrM95和BrM96收集了3个和2个BRM病灶。

这些样本中最典型的突变驱动基因是EGFR和TP53。

同样，转移内和转移间的样本中EGFR突变是完全一致的。

同一患者的所有样本的突变模式和特征几乎一致（图4A）。

此外，我们还重建了每个病例的系统发育树。

如图4B所示，所有病例的不同转移样本都可以追溯到单系关系，这表明多个BRMS的共同起源是占优势的。

?讨论?

尽管最近在各种癌症的治疗方面取得了进展，但科学发现尚未有效地转化为预防和治疗转移，这仍然是治疗失败和令人沮丧的长期生存的主要挑战。

越来越多的证据表明，转移在一定程度上是原发肿瘤进化的产物。

转移能力强的克隆可能出现在原发肿瘤进展的早期和晚期。

更好地了解转移过程及其进展模式被认为具有重要的临床意义；因此，这些发现最终可能导致预防和控制远处转移的新策略。

此外，阐明不同转移部位的独特突变格局和进化模式可能有助于为临床上这一未得到满足的需求制定精确的策略。

为了达到这一目标，我们对21例患有LIM或BRM的肺腺癌进行了WES，以研究它们的突变格局和进化模式。

此外，我们还对另外5个单发BRMS进行了多区域WES检查，以探讨转移内或转移间的异质性。

我们的研究发现，与原发肿瘤相比，BRM-M呈现出比LIM-M更不同的突变格局。

BRM和LIM的肺腺癌发生发展轨迹完全不同。

BRM更有可能有一个并行进化模型，而LIM更有可能有一个线性模型。

最后，我们发现在BRM-M中转移间和转移内的同质性很普遍。

我们首先在SNV水平上研究了LIM和BRM的突变情况。

虽然原发肿瘤与匹配的LIM-M或BRM-M在突变模式和突变特征上没有太大差异，但我们确实注意到BRM-M具有更高比例的特异体细胞突变，这表明BRM-M与LIM-M相比在遗传学上与其原发肿瘤的差异更大。

由于SNV的局限性，我们进一步观察了CNV的模式。

然而LIM-M与原发肿瘤的高度一致性被注意到，而BRM组没有观察到这样的发现。