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第三节 抗抑郁药（第18页）

三环及四环类化合物最初是根据化学结构命名的。

三环类拥有三个环形结构，这就是它们名字的由来。

马普替林和阿莫沙平拥有一个四环结构，被称为四环类化合物。

4个叔胺类化合物，丙咪嗪、阿米替林、多塞平和氯米帕明已在中国得到广泛应用。

叔胺类的曲米帕明和3个伯胺类化合物如地昔帕明、去甲替林、普罗替林未在中国上市。

（一）药理学特征

1.药代动力学

三环及四环类药物的吸收迅速完全。

峰浓度出现在服药后2～8个小时，但普罗替林峰浓度出现在6～12个小时之间，马普替林峰浓度出现在服药8个小时之后。

三环及四环类化合物脂溶性较高，主要集中分布在身体各种组织中，有比较大的表观分布容积，其中心脏药物浓度高于血浆中浓度。

蛋白结合率通常大于90%。

三环类化合物可以通过胎盘并在乳汁中有分布。

经过吸收后，三环类药物通过肝脏的首过代谢后进入体循环，并开始药物代谢。

旁链的去甲基化和环状结构的羟基化是这类化合物的两条主要代谢通路。

去甲基化将叔胺转化为仲胺，如阿米替林代谢为去甲替林，丙咪嗪代谢为地昔帕明。

这类化合物的羟基化仅由CYP2D6催化，大约有5%～10%的白种人是该酶的慢代谢个体。

叔胺类化合物的脱甲基作用可以通过多种CYP酶催化，包括CYP1A2、CYP3A4、CYP2C19。

在亚洲，大约有20%的家系因为基因多态性缺少CYP2C19酶。

这些代谢上的差异会导致血药浓度的差异，这些差异在不同个体中最高可达到40倍。

当检测三环类或四环类药物浓度时，一般会报告游离型和结合型药物的总和。

阿米替林、氯米帕明和丙咪嗪的有效治疗血药浓度范围分别是，80～200ngml、230～450ngml以及175～300ngml，并且均是母体化合物与去甲基代谢产物浓度之和。

目前，多个CYP同工酶的基因型检测已可用于临床。

对于多数三环类药物，他们的药代动力学呈现线性变化，但地昔帕明在治疗剂量范围内就呈现非线性药动学特征。

代谢随年龄的改变与某些同工酶有关。

如在CYP3A4通路，多数叔胺类（如丙咪嗪）的浓度会随着年龄的增加而升高。

肾脏对于羟基代谢产物的清除率随着年龄的增加逐渐下降。

三环类化合物在儿童中的清除率是增加的。

儿童患者中丙咪嗪的半衰期较多数快代谢者更短，从而使得地昔帕明与丙咪嗪的比值更高。

2.药效动力学

TCAs通过阻断神经细胞突触前膜的转运体发挥作用，这些转运体可以重吸收5-HT及NE。

叔胺对5-HT转运体有更强的亲和力，而伯胺主要阻断NE再摄取。

因为叔胺类化合物可以通过脱甲基化作用转化为伯胺，所以在使用阿米替林、丙咪嗪或者氯米帕明等药物时，仍然有伯胺类药物发挥作用。

最初的再摄取抑制作用出现后，TCAs会使突触前5-HT

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受体减少神经冲动，2周后突触前膜的自身受体就会脱敏，回归正常的放电速率，这样5-HT的传递就会提高。

抑郁障碍与突触后膜的5-HT

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受体的密度增加有关。

很多种抗抑郁药物包括三环类药物，都可以使5-HT

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