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765隐蔽狡猾善变（第3页）

为了确定辐照诱导MDSCs的抑制机制，我们进行了免疫组化染色及iNOS和ARG1活性检测。

肿瘤切片的免疫组化染色显示，局部RT增强了ARG1的表达，但没有增强iNOS的表达。

ARG1活性测定表明，局部照射显著提高了ARG1的活性，从0.400.15UL提高到3.780.39UL（（P

相比之下，NO荧光标记的iNOS活性检测显示，辐照和未处理的肿瘤组织样本的荧光强度相似。

PD-L1的表达是MDSCs的一种新型免疫抑制机制。

然后我们询问PD-L1上调是否是RT后MDSCs介导的免疫抑制的机制之一。

通过流式细胞术分析辐照后MDSC中PD-L1的表达。

图4E显示，与未处理组相比，受照射肿瘤的MDSC中的PD-L1表达在照射后不久显着增加（照射后第三天：ctrlvs.RT=443.9±175.3auvs.1328.0±324.3au，P

外周血中MDSCs的PD-L1表达与局部肿瘤部位的表达趋势相同。

以上数据表明ARG1表达的上调是照射后PMN-MDSCs抑制功能的合理机制。

然而，不涉及PD-L1和iNOS的调节。

为了进一步证实这一假设，在辐射后通过灌胃给予ARG1抑制剂nor-NOHA。

10mgkgdnor-NOHA有效地将ARG1活性从3.780.39UL降低到2.020.25UL（P

RT后给予nor-NOHA显着增加CD8+T细胞比例（RTvs.RT+nor-NOHA=2.420.62%vs.6.140.64，P

iNOS抑制剂1400W对肿瘤再生长没有影响。

我们的结果表明，RT通过上调肿瘤内PMN-MDSC的百分比和ARG1活性来促进肿瘤免疫逃避。

推测抑制PMN-MDSCs及其ARG1活性可能是一种新的抗肿瘤策略是合理的。

越来越多的证据表明，PDE5抑制剂可以抑制TB小鼠和癌症患者MDSC中iNOS和ARG1的活性和表达。

因此，通过灌胃给予西地那非20mgkgd，以研究它是否可以促进RT的抗肿瘤作用并阐明潜在机制。

如图5B所示，正如我们预期的那样，西地那非延迟了照射后的肿瘤再生长，这与阳性对照Nor-NOHA相当。

TME的免疫特征表明，当给予西地那非时，肿瘤内PMN-MDSC的比例从38.66±4.24%下降到23.57±2.38%。

此外，西地那非也显着降低了ARG1的表达。

为了进一步检查西地那非对MDSC的抑制是否真的导致抗肿瘤免疫增强，我们分析了肿瘤内CD8+T细胞的比例和活性。

流式细胞术分析表明CD8+T细胞的百分比从2.42±0.62%增加到7.21±1.22%。

此外，当给予西地那非时，CD8+T细胞分泌的IFN-γ也显着升高。

因此，我们证实PDE5抑制剂西地那非通过调节PMN-MDSCs改善了照射后肿瘤免疫微环境。

西地那非联合放疗可能是提高放疗疗效的一种有前景的策略。

工作揭示了PMN-MDSCs中ARG1通路介导RT后肿瘤再生的新机制，如图6所示。

我们认为，PMN-MDSCs是辐照招募的主要亚型，而不是M-MDSCs。

在广泛的免疫抑制机制中，ARG1的上调和激活是PMN-MDSCs在放疗后抑制CD8+T细胞的主要机制。

为了克服PMN-MDSCs引起的免疫抑制，我们提出并证明，sildenafil和RT联合使用降低了PMN-MDSCs在TME内的募集和免疫抑制作用，激活了CD8+T细胞应答，导致肿瘤生长延迟。

综上所述，我们的研究结果为缓解免疫抑制TME以提高RT治疗效果提供了一种新的解决方案。

虽然所有这些结果都是在LLC小鼠模型中进行的，但同样的机制是否适用于其他肿瘤模型尚不清楚。

此外，在不同的辐射方案下，MDSCs及其亚型如何影响TME仍未确定。

因此，这些问题还需要进一步的研究来解决。