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779对立（第2页）

图片【G719X】

在NSCLC罕见的EGFR突变中，G719X替换（包括G719S、G719A、G719C和G719D替换）是仅次于外显子20插入的较常见的突变之一，约占NSCLC所有EGFR突变的1.5-3%。

G719X突变可以作为独立的EGFR突变出现，也可以作为复杂的EGFR突变与其他点突变（如S768I或L819Q）结合出现。

【临床前数据】

图片【临床数据】

在一项规模最大的临床研究中，Chiu等人重点研究了不常见的EGFR突变。

评估了吉非替尼和厄洛替尼在78例单一G719X突变患者中的疗效，并与常见的Ex19Del和L858R突变进行了比较。

G719X单突变患者对EGFRi治疗敏感（总有效率（ORR）=36.8%，疾病控制率（DCR）=72.4%，n=78），但与L858R突变（ORR=67.5%，DCR=95.6%，n=256）或Ex19Del（ORR=65.3%，DCR=94.5%，n=222）相比，其敏感性明显降低。

这些发现伴随着较差的患者预后，G719X患者的中位PFS为6.3个月，而L858R和Ex19Del患者的中位PFS为10-13个月。

与临床前研究一致，第二代EGFRi已被证明在G719X患者中比第一代抑制剂更有效。

在neratinib的早期II期临床试验（NCT00266877）中，尽管EGFR突变肺癌的总体结果令人失望，但4名携带罕见EGFR突变G719X的患者中有3名对neratinib有部分反应，而第4名患者在40周内病情稳定。

然而，在这项试验中观察到了奈拉替尼严重的剂量限制毒性，这阻碍了对EGFR突变的非小细胞肺癌的进一步研究。

G719X突变也被证明对第二代EGFRiafatinib有反应。

对来自LUX-LONG2、LUX-LONG3和LUX-LONG6试验的32名患者进行的事后分析显示，afatinib对罕见的EGFR突变（G719X、S786I、L861Q）肺癌具有临床活性。

在8名携带单一G719X突变和6名携带复杂G719X突变的患者中，阿法替尼治疗导致77.8%的RR和13.8个月的PFS，这导致FDA在2018年1月扩大了阿法替尼的适应症，将携带G719X突变的非小细胞肺癌患者包括在内。

最近的一项II期试验表明，第三代抑制剂osimertinib在该患者群体中也可能具有临床活性，据报道，在19名携带G179X突变的患者中有52.6%的RR。

然而，还需要进一步的试验来确定奥西替尼与阿法替尼治疗相比是否能提供显著的生存益处。

【罕见的EGFR19外显子突变】

据报道，在非小细胞肺癌中，低发病率的外显子19插入约占外显子19异常的2%，占所有EGFR突变的1%。

外显子19插入的特征是18个碱基对的插入，导致增加了6个氨基酸序列，在大多数情况下，该序列始于EGFR基因的744或745密码子。

虽然插入的氨基酸序列是不同的，但PVAI的4个氨基酸序列与所有已报道的第19外显子插入序列是相同的。

【临床前数据】

尽管外显子19插入突变的确切序列存在细微差别，但对3D结构有两个保守的影响：将6个残基序列添加到连接β3-链和αC-螺旋的环中（图3），以及WTEGFR中β3-链的最后2个残基E746和L747的改变。

由于该环在WTEGFR的结构中是灵活的，所以插入6-残基序列可能具有很好的耐受性。

插入6-残基序列后，氨基酸的移动改变了E746残基的同一性，也可能没有什么结构影响，

因为它暴露在激酶的表面。

相比之下，L747残基参与了一个重要的疏水核心，稳定了激酶结构域的非活性形式。

He等人报告了11例含有第19外显子插入的患者，在每个患者中，插入的共同影响是WTEGFR中747位亮氨酸残基的同一性被改变为该位置的脯氨酸残基（L747P）。

据预测，L747P不利于这种疏水核心的形成，从而导致EGFR的结构性激活；这一机制类似于L858R替代的机制，L858R替代位于疏水核心中与L747紧邻的位置。

为了评估外显子19插入突变对EGFRi的敏感性，他们在BaF3细胞中表达2种不同的外显子19插入片段（I744_K745insKIPVAI和K745_E746insTPVAIK）。

剂量反应实验表明，与表达Ex19Del的BaF3s相比，这些外显子19的插入对吉非替尼和阿法替尼的敏感性相似。

表达外显子19插入的NIH-3T3细胞的Westernblot分析显示，吉非替尼或阿法替尼处理后EGFR磷酸化缺失，与Ex19Del表达细胞中观察到的情况相似。

这一数据导致作者得出结论，外显子19插入突变是EGFRi敏感的，并建议携带这些突变的NSCLC患者应该接受EGFRi治疗。

【临床数据】

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【罕见的EGFR20外显子突变】图片图片